Evaluaciones Clínicas Controladas de Dióxido de Cloro

Nuestra amiga de MMS Chile, Angélica Costa Correa nos ha ayudado en brindarnos mas informacion referente a la tolerancia que puede tener nuestro organismo al consumir el Dióxido de Cloro.

En 1982  los estudios (de doble ciego) realizado en los institutos nacionales de Washington DC (EE.UU) comprueban que el Dióxido de Cloro consuido durante un periodo largo o prologado resulta no ser perjudicial ni dañino en humanos.

Las pruebas realizadas con el Dioxido de Cloro a varios voluntarios, demuestran que no puede causar daños y perjudiciales a nuestra salud.

Estudio original del National Center for Biotechnology Information (En Ingles)

Evaluaciones Clínicas Controladas de Dióxido de Cloro, Clorito y Clorato en Humanos

 Por Judith R. Lubbers,* Sudha Chauan,* y Joseph R. Bianchine*

 Para evaluar la seguridad relativa de los desinfectantes del agua de cloro administrados crónicamente en el hombre, se llevó a cabo un estudio controlado. La evaluación clínica se realizó en las tres fases comunes a los estudios de investigación de drogas. Fase I, investigación de tolerancia de aumento de dosis, se examinó los efectos agudos de aumentar progresivamente las dosis únicas de desinfectantes de cloro para adultos voluntarios normales sanos de sexo masculino. Fase II consideró el impacto en sujetos normales de la ingestión diaria de los desinfectantes a una concentración de 5 mg / l durante doce semanas consecutivas. Las personas con un bajo nivel de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se puede esperar que sean especialmente susceptibles al estrés oxidativo; por lo tanto, en Fase III, clorito a una concentración de 5 mg / l fue administrado diariamente durante doce semanas consecutivas a un pequeño grupo de sujetos potencialmente en riesgo de deficiencia de  glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El Impacto fisiológico se evaluó mediante una batería de pruebas cualitativas y cuantitativas. Las tres fases de esta evaluación clínica doble ciego controlada de dióxido de cloro y sus metabolitos potenciales en sujetos voluntarios masculinos humanos se completaron sin problemas. No hubo secuelas clínicas indeseables obvias señaladas por cualquiera de los sujetos participantes o por el equipo médico de observación. En varios casos, las tendencias estadísticamente significativas en algunos parámetros bioquímicos o fisiológicos se asociaron con el tratamiento ; sin embargo , ninguna de estas tendencias se considera que tenga consecuencia fisiológica. No se puede descartar la posibilidad de que, durante un período de tratamiento más largo, estas tendencias podrían efectivamente alcanzar proporciones de importancia clínica. Sin embargo, por la ausencia de respuestas fisiológicas perjudiciales dentro de los límites del estudio , la seguridad relativa de la ingestión oral de dióxido de cloro y sus metabolitos , clorito y clorato , fue demostrada .

Introducción

El dióxido de cloro se encuentra actualmente bajo seria consideración en los Estados Unidos como una alternativa al tratamiento clorado de aguas. Antes que el dióxido de cloro pueda ser  usado de forma rutinaria como desinfectante del agua, la seguridad de la ingestión humana oral de dióxido de cloro y sus sub productos, debe ser evaluada. Para este propósito, una evaluación clínica controlada de dióxido de cloro, clorito y clorato se llevó a cabo bajo los auspicios de la USEPA HERL # CR805643.

El estudio se realizó en tres partes. Fase I fue diseñada para evaluar los efectos fisiológicos agudos de aumentar progresivamente las dosis de desinfectantes administrados a los varones adultos sanos normales. La ingestión crónica por voluntarios varones normales se estudió en la Fase II. La Fase III evaluó la respuesta fisiológica de un pequeño grupo de individuos potencialmente susceptibles, aquellos deficientes en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hasta ingestión crónica de clorito.

Métodos

Selección de Sujetos

Para la Fase I y la Fase II, se seleccionaron voluntarios adultos normales sanos de sexo masculino. Ninguno de los participantes del estudio prospectivo, que mostró una anomalía significativa en el análisis de rutina clínico de suero, hemograma, análisis de orina, o electrocardiograma, fue seleccionado. Los sujetos que no manifiestaron anomalías físicas en el examen pre-tratamiento, fueron de 21 a 35 años de edad, y pesaron dentro del ± 10% del peso corporal normal para su marco y estatura. Historia de enfermedad o cualquier condición médica o quirúrgica que pudiera interferir con la absorción, excreción o metabolismo de sustancias por el cuerpo impidieron su inclusión. La ingesta regular de drogas antes del comienzo de la investigación, ya sea terapéutico o recreacional, dio lugar a la exclusión del estudio.

Niveles normales de metahemoglobina, de función tiroidea y niveles de glutatión son obligatorios. El consentimiento escrito informado se obtuvo de cada sujeto antes de la iniciación del tratamiento.

Para la Fase III, los voluntarios se definieron como deficientes de glucosa-6-fosfato (G-6-PD)- deshidrogenasa sobre la base de un nivel de hemoglobina G-6-PD de menos de 5,0  UI/GM de hemoglobina en el screening de pre-estudio.

Los sujetos de fase III fueron normales en todos los demás aspectos.

Preparación Desinfectante de Agua

Una descripción detallada de las técnicas de preparación desinfectante de agua ha sido presentada por Lubbers y Bianchine (1). En general, las soluciones madre recién preparadas de dióxido de cloro, clorito de sodio, clorato de sodio,  cloro y  cloraminas se analizaron por las técnicas colorimétricas de Palin (2), después se diluyeron con agua deionizada desmineralizada libre de orgánicos en concentraciones apropiadas.

Botellas individuales se taparon y  almacenaron en la oscuridad bajo refrigeración hasta su uso. Todas las botellas fueron codificadas por un observador independiente y la identidad de cada botella se mantuvo a «doble ciego» tanto para el personal de investigación como los sujetos voluntarios.

Diseño del estudio: Fase I

Los 60 voluntarios en la Fase I fueron divididos al azar en seis grupos de tratamiento (1). Diez personas fueron asignadas a recibir cada uno de los desinfectantes; diez miembros del grupo de control recibieron agua sin tratar. El estudio incluyó una serie de seis secuencias de tres días cada uno. Las concentraciones de tratamiento se aumentaron para cada tratamiento. Las concentraciones específicas o desinfectante administrado a los participantes del estudio se enumeran en la Tabla 1. Una evaluación clínica de la colección de muestras de sangre y  orina para la determinación de los valores de laboratorio de referencia de pre tratamiento precedió el primer tratamiento. En el primer día de cada secuencia de tratamiento de tres días, cada voluntario ingirió 1.000 ml de agua en dos porciones. La segunda porción de 500 ml de alícuota fue administrada 4 horas después de la primera. . Cada porción de 500 ml fue consumida dentro de 15 min. Sólo dos dosis de desinfectante se administraron en el primer día de cada secuencia de tratamiento. No se administró desinfectante en el segundo y tercer día de cada secuencia, ya que estos dos días sirvieron como días de observación de seguimiento. El segundo día de la secuencia de tratamiento consistió en un examen físico y toma de muestras de sangre y orina para la determinación de los valores de laboratorio post tratamiento. En el tercer día, a cada voluntario se le hizo un examen físico para determinar los efectos residuales de tratamiento con los desinfectantes del agua y subproductos.

Evaluaciones de sabor se obtuvieron para cada nivel de dosis. Se pidió a los participantes del estudio evaluar el agua tratada como muy desagradable, un poco desagradable, no agradable, agradable, o sin sabor.

Diseño del estudio: Fase II

Los sesenta voluntarios de la Fase II se dividieron al azar en seis grupos de tratamiento de diez sujetos cada uno (3). Con el fin de garantizar una gestión eficaz de los 60 sujetos, éstos fueron asignados aleatoriamente a tres subconjuntos. Estos subconjuntos se introdujeron secuencialmente en el estudio en tres días sucesivos y sacados de este estudio de una manera similar. Para todos los grupos de tratamiento, la concentración de desinfectantes ingerida fue de 5 mg / l. El grupo de control recibió agua no tratada. Cada participante recibió 500 ml al día durante 12 semanas. Los exámenes físicos, la toma de muestra de sangre y orina para análisis de laboratorio y evaluaciones de sabor se llevaron a cabo de forma semanal durante el período de tratamiento y durante 8 semanas después de la interrupción del tratamiento.

Diseño del estudio: Fase III

A los tres sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa de la Fase III se les dio clorito de sodio a una concentración de 5 mg / I. clorito (4). El protocolo de tratamiento fue idéntico al de la Fase II, con la administración diaria de 500 ml de solución a cada voluntario.

Procedimientos de Evaluación

Se monitoreó una extensa batería de parámetros para evaluar la respuesta bioquímica y fisiológica a la ingestión oral de los desinfectantes del agua y sub productos de tratamiento de aguas (Tabla 2).

Todas las  determinaciones de laboratorio de los parámetros bioquímicos fueron realizadas por un laboratorio médico licenciado y consolidado, Biomedical Laboratories, Inc. (CBL), Columbus, Ohio, HEW número de licencia 34-1030. Para cada voluntario, se recopilaron los valores basales previos al tratamiento y seis conjuntos de valores después del tratamiento. Las pruebas de laboratorio fueron elegidas cuidadosamente.

 

INGESTA ORAL  DE DESINFECTANTES DE  CLORO EN EL HOMBRE

Tabla1. Concentración de desinfectantes en Fase I: tolerancia de dosis ascendente aguda.

	Concentración de desinfectante, mg/l.
Desinfectante de agua	Día 1	Día 4	Día 7	Día 10	Día 13	Día 16
Clorato	0.01	0.1	0.5	1.0	1.8	2.4
Control de agua	0	0	0	0	0	0
Dióxido de cloro	0.1	1.0	5.0	10.0	18.0	24.0
Clorito	0.01	0.1	0.5	1.0	1.8	2.4
Cloro	0.1	1.0	5.0	10.0	18.0	24.0
Cloramina	0.01	1.0	8.0	18.0	24.0

 Tabla 2. Parámetros bioquímicos ensayados en la evaluación clínica controlada de dióxido de cloro, clorito y clorato en el hombre.

^aEstos parámetros sólo produjeron datos cualitativos; no se realizó un análisis estadístico.

Sobre la base de la literatura (5-8), se definieron áreas de la presunta respuesta bioquímica a la ingestión de oxidantes de cloro; una parte de la batería de pruebas se dedicó específicamente a monitorear esta respuesta. La formación de anticuerpos de superficie de los glóbulos rojos se controló clínicamente por el test cualitativo de Coombs; la función tiroidea por T-3 (captación), T-4 (RIA) y tiroxina libre; y la respuesta al estrés oxidativo por niveles de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, metahemoglobina y glutatión. Electroforesis de hemoglobina se utilizó para detectar posibles anomalías de la hemoglobina. Una batería de parámetros de periféricos fue ensayada para proporcionar información complementaria y para ayudar en la evaluación de bienestar fisiológico general. Los parámetros específicos de suero, sangre y orina ensayados han sido discutidos por Lubbers y Bianchine (1).

Los valores numéricos obtenidos fueron recogidos y analizados usando las dependencias de la División de la Universidad Estatal de Ohio de Servicios de Informática para la Educación e Investigación Médica. Programas especialmente diseñados facilitaron una rápida retroalimentación clínica. Cualquier valor para un sujeto individual que se diferenciara de la media del grupo en más de dos desviaciones estándar fue anotado. Además, cada valor individual que cayó fuera de los rangos normales de laboratorio para ese parámetro fue designado como anormal. Parámetros químicos para los voluntarios que presentaban valores anormales fueron sometidos a un cuidadoso escrutinio; la seguridad y la posibilidad de hipersensibilidad a los agentes desinfectantes fueron evaluadas para cada uno de estos individuos sobre una base continua durante todo el estudio.

Los análisis estadísticos utilizaron paquetes informáticos disponibles en el mercado, específicamente, los Programas de Computador Biomédicos (BMDP) y el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS). Análisis de varianza de dos vías con medidas repetidas utilizó BMDP2V. BMDP1R fue usado para realizar análisis de regresión lineal múltiples. Para las pruebas t pareadas y pruebas t simples, se empleó el test SPSS –T.

Resultados

Cualitativo

Un aspecto importante de este estudio fue la observación clínica cuidadosa y continua de todos los sujetos. Las historias clínicas generales y exámenes físicos individuales junto con observaciones subjetivas y pruebas cualitativas de laboratorio a lo largo de este estudio fueron recopiladas en el expediente médico de cada sujeto. Una inspección cuidadosa de cada uno de estos archivos médicos presentó una revisión de la salud clínica general de cada sujeto.

La evaluación clínica cuidadosa de todos los sujetos en las Fases, II y III no revelaron ningún efecto clínicamente importante sobre el bienestar médico de cualquier sujeto, como resultado de la ingestión desinfectante. Además, no hubo aparente agrupación de los síntomas subjetivos de menor importancia y signos objetivos notados a través del estudio; los problemas de «resfríos», «linfadenopatía», «dolor de garganta» y «gripe» notados episódicamente parecen estar dispersos al azar entre los grupos de tratamiento. Todos los sujetos se mantuvieron negativos con respecto a los tests de Coombs y las pruebas de células falciformes durante la investigación. Los resultados de la electroforesis de hemoglobina indicaron que, en la Fase II, un pequeño número de sujetos arrojó distribuciones anormales de hemoglobina pero estos individuos se encontraban distribuidos al azar en ambos grupos de tratamiento y en el grupo control. El examen de electrocardiogramas no reveló ninguna anormalidad.

Los signos vitales (presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y temperatura del cuerpo) se midieron en una base regular para proporcionar una respuesta inmediata al médico de seguimiento sobre la respuesta fisiológica aguda de los participantes del estudio al tratamiento.

El análisis estadístico de los signos vitales se limitó al cálculo de las medias aritméticas de los grupos y desviación estándar de la media. Los signos vitales compilados fueron examinados para la evidencia de respuesta consistente al tratamiento. No se encontró dicha evidencia.

Las evaluaciones subjetivas de palatabilidad indicaron que pocos sujetos encontraron que las sustancias de ensayo tuvieran un sabor desagradable a niveles de hasta 24 mg / l.

 

Cuantitativo

Para el estudio de tolerancia aguda a dosis creciente en Fase I, un análisis de varianza de dos vías con medidas repetidas se utilizó para comparar los valores del grupo de tratamiento de cada parámetro bioquímico a los valores correspondientes del grupo control. El análisis de varianza permitió hacer distinciones entre las posibles fuentes de variación. Las diferencias entre los dos grupos que existían antes del tratamiento, las variaciones paralelas en los valores químicos cuantitativos debido a la deriva de laboratorio y los cambios auténticos relacionados con el tratamiento en los parámetros fisiológicos pudieron ser  distinguidas. Se calcularon tres probabilidades para cada caso: el efecto principal del grupo (G), el efecto principal  de tiempo (R), y la interacción tiempo-grupo (RG). Los grupos de tratamiento y los parámetros bioquímicos correspondientes para los que se calculó una fuerte probabilidad de cambio relacionada con el tratamiento (es decir, RG <= 0,05) están listados en la primera columna de la Tabla 3.

Para ayudar a determinar la importancia clínica de las interacciones estadísticamente significativas de grupo-tiempo, el grupo, la media y las desviaciones estándar de la media fueron examinados para cada ensayo de base de pre tratamiento y post tratamiento de cada uno de los grupos de tratamiento. En todos los casos, los valores medios del grupo se mantienen dentro de los rangos normales establecidos.

Sobre la base de la pequeña magnitud de cambio dentro del rango normal y la duración del estudio, se concluyó que las tendencias identificadas por el análisis de varianza son poco probables que sean de importancia clínica. La posibilidad que las tendencias pudieran convertirse en clínicamente importantes con exposición aumentada no puede ser excluida.

Técnicas estadísticas alternativas fueron empleadas para la Fase II. Una técnica de prueba omnibus fue utilizada inicialmente. Para probar la hipótesis de que la respuesta de uno o más de los grupos era diferente a la del resto de los grupos, se realizó un análisis de varianza con medidas repetidas en el cual valores de los seis grupos de tratamiento fueron incluidos. Para los parámetros nitrógeno de urea y hemoglobina corpuscular media, se obtuvo valores RG < 0,05. Se realizaron pruebas complementarias. Análisis de varianza con medidas repetidas en el que los valores de cada grupo de tratamiento se compararon con los valores correspondientes del grupo de control, fueron escogidos. El uso del análisis de la varianza de esta manera está viciado por el grupo de control común. Sin embargo, los resultados de los análisis se pueden usar con precaución. El análisis de  varianza dio valores RG estadísticamente significativos en la comparación del grupo de hemoglobina corpuscular media para el clorito y clorato y  la media del grupo  de valores de nitrógeno de urea de los tratamientos de clorato y dióxido de cloro a los valores del grupo de control correspondientes, como se muestra en la Tabla 3.

No se detectaron tendencias lineales por análisis de regresión lineal de los valores medios del grupo clorito de hemoglobina corpuscular, los niveles de nitrógeno de urea del grupo clorato o valores de nitrógeno de urea del grupo clorito.

Los niveles de hemoglobina corpuscular media en el grupo de clorato dieron una probabilidad de 0,01 en el análisis de regresión lineal. La pendiente relativa asociada con el cambio durante el período de tratamiento de 12 semanas fue de aproximadamente 1 % del rango fisiológico normal por semana. Creemos que ninguna importancia fisiológica puede ser atribuida con seguridad a la variación. Sin embargo, es imposible sobre la base de este estudio  descartar el  significado fisiológico potencial de la tendencia.  Estudios posteriores se requieren.

INGESTA ORAL DE DESINFECTANTES DE CLORO EN EL HOMBRE

Tabla 3. Parámetros bioquímicos y grupos de tratamiento en los cuales los análisis estadísticos indicaron una alta probabilidad de  cambio que podría ser atribuida a la ingestión de desinfectante.

^bAnálisis de varianza de dos vías produjo interacciones en tiempo  grupo (RG-valores) <= 0,05 en ambos grupos de comparación,  grupo de ómnibus y grupo de control de tratamiento.

^cEl análisis de regresión lineal indica una fuerte probabilidad de cambio con respecto al tiempo; valores de p <= 0,05.

 El pequeño número de sujetos (tres) en la Fase III negó el valor de muchos procedimientos estadísticos. Análisis de regresión lineal fueron escogidos. La tercera columna de la Tabla 3 muestra los parámetros bioquímicos por los cuales se calculó una alta probabilidad de cambio con respecto al tiempo. Los valores de p calculados por el análisis de regresión lineal fueron menos de 0,05 para cuatro parámetros bioquímicos. Para medir la magnitud relativa del cambio, se calculó el cambio porcentual del rango normal por semana. Estos análisis estadísticos indican una buena probabilidad de que, para la relación A / G, T-4 (RIA), tiroxina libre, concentración media de hemoglobina corpuscular, y valores de metahemoglobina, un cambio con respecto al tiempo se produce durante el período de tratamiento de 12 semanas. Sin embargo, en la ausencia de un grupo de control correspondiente y teniendo en cuenta el pequeño tamaño del grupo y la posibilidad de la deriva de laboratorio, se debe tener precaución en el tratamiento de los resultados. Podemos decir con confianza sólo que las tendencias  se indicaron. No podemos decir que estas tendencias fueron de origen fisiológico  ni podemos atribuir consecuencia fisiológica a ellas.

Discusión

Varios investigadores han abordado los efectos fisiológicos de la ingestión oral de los agentes oxidantes, dióxido de cloro, clorito y clorato. Musil et al. (9) asociaron la ingestión  de clorito oral con la formación de metahemoglobina. En estudios realizados por Heffernan et al. (7,8), Abdel-Rahman et al. (5) y Couri et al. (6), se observó anemia hemolítica y  niveles de glutatión suprimidos en animales tratados con clorito. La administración oral de clorato a animales de laboratorio se ha demostrado que induce la destrucción oxidativa de la hemoglobina y la formación de metahemoglobina (10, 11). La posibilidad de toxicidad renal a niveles altos de ingestión de clorito fue sugerida por el aumento de la relación peso del riñón / cuerpo informado por Heffernan et al. (7). Haller y Northgraves (12) y Fridlyand y Kagan (13) examinaron la toxicidad crónica de dióxido de cloro consumido por vía oral en ratas; Se observó un ligero aumento del índice de mortalidad de dos años y una tasa de disminución de la ganancia de peso. La administración oral de clorito (14-16) a ratones ha demostrado aumentar el volumen corpuscular medio, fragilidad osmótica, y la actividad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa de los eritrocitos; se informaron  cambios morfológicos. En el mono Verde Africano, el dióxido de cloro afectó adversamente la función tiroidea; la ingestión de clorito produjo cambios transitorios en los niveles de hemoglobina y el recuento de glóbulos rojos (17). La toxicidad materna, toxicidad embrionaria y el potencial teratogénico de concentraciones de clorito de sodio fue evaluado en ratas (18).

Lamentablemente, la información disponible sobre el impacto de ingestión de dióxido de cloro, clorito y clorato en el hombre es muy limitada. Los estudios epidemiológicos (19,20) no han logrado identificar de manera concluyente cualquier efecto a exposición significativa. La evaluación clínica descrita en este informe fue un intento de elucidar los efectos del clorito, dióxido de cloro y clorato en el hombre en condiciones clínicas controladas.

Durante el curso del estudio de tres fases, se adquirió un volumen masivo de datos en bruto. Se realizaron análisis de orina de rutina y se hizo un examen minucioso de este compendio de información. No se hizo ningún hallazgo definitivo de impacto fisiológico perjudicial en cualquiera de las tres fases de esta investigación humana de la seguridad relativa y tolerancia de la vía oral a la ingestión de cloro desinfectante. En varios casos, las tendencias estadísticamente significativas fueron asociadas con el tratamiento; Sin embargo, ninguna de estas tendencias fue considerada de tener un efecto fisiológico inmediato. No se puede descartar la posibilidad que, durante un período de tratamiento más largo, estas tendencias podrían efectivamente alcanzar proporciones de importancia clínica. Sin embargo, dentro de los límites del estudio, la seguridad relativa de la ingestión oral de dióxido de cloro y sus metabolitos, clorito y clorato, fue demostrada por la ausencia de respuesta fisiológica perjudicial.

REFERENCIAS

 1. Lubbers, J. R., and Bianchine, J. R. The effects of the acuterising dose administration of chlorine dioxide, chlorate and chlorite to normal healthy adult male volunteers. J. Environ. Pathol. Toxicol. 5 (2, 3): 865-878 (1982).

2. Palin, A. T. Methods for the determination, in water of free and combined available chlorine, chlorine dioxide and chlorite, bromine, iodine and ozone, using diethyl-p-phenylene diamine (DPD). J. Inst. Water Engr. 21: 537-549 (1976).

3. Lubbers, J. R., Chauhan, S., Miller, J. K., and Bianchine, J. R. The effects of chronic administration of chlorine dioxide, chlorite and chlorate to normal healthy adult male volunteers. J. Environ. Pathol. Toxicol. 5 (2, 3): 879-888 (1982).

4. Lubbers, J. R., Chauhan, S., Miller, J. K. and Bianchine, J. R. The effects of chronic administration of chlorite to glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient healthy adult male volunteers. J. Environ. Pathol. Toxicol. 5 (2, 3): 889-892 (1982).

5. Abdel-Rhaman, M. S., Couri, D., and Bull, R.J. Kinetics of C102 and effects of C102, and C102, and C103 in drinking water on blood glutathione and hemolysis in rat and chicken. J. Environ. Path. Toxicol. 3(1,2): 431-449 (1979).

6. Couri, D., and Abdel-Rahman, M.S. Effect of chlorine dioxide and metabolites on glutathione dependent system in rat, mouse and chicken blood. J. Environ. Pathol. Toxicol. 3(1,2): 451-460 (1979).

7. Heffernan, W. P., Guion, C., and Bull, R. J. Oxidative damage to the erythrocyte induced by sodium chlorite in vitro. J. Environ. Pathol. Toxicol. 2(6): 1487-1499 (1979).

8. Heffernan, W. P., Guion, C., and Bull, R. J. Oxidative damage to the erythrocyte induced by sodium chlorite in vitro. J. Environ. Pathol. Toxicol. 2(6): 1501-1510 (1979).

9. Musil, J., Kontek, Z., Chalupa, J., and Schmidt, P. Toxicological aspects of chlorine dioxide application for the treatment of water containing phenol. Chem. Technol. Praze. 8: 327-345 (1964).

10. Richardson, A. P. Toxic potentialities of continued administration of chlorate for blood and tissues. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 59: 101-103, (1937).

11. Jung, F., and Kuon, R. Zum inaktiven hemoglobin das Bluter. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 216: 103-111 (1951).

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* The Department of Pharmacology, The Ohio State University, College of Medicine, 333 W. 10th Avenue, Columbus, OH 43210